El Casco Antiguo, conocido originalmente como la Nueva Panamá, fue edificado a unos 8 kilómetros de Panamá Viejo, sobre una península pequeña y rocosa. Parte de la ciudad fue fortificada como precaución contra ataques piratas. Originalmente, la administración civil, las principales iglesias, todos los conventos y las casas de la élite se encontraban dentro de las murallas. El sitio, sin embargo, era tan estrecho que los solares eran muy reducidos. 

La mayor parte del público (tanto local como turistas) cree que este casco es importante por ser una romántica ciudad colonial como Cartagena. Sin embargo, en opinión de los expertos, lo valioso de este sitio es la singular manera en que se ha transformado desde su creación en el siglo XVII. Es más, hay casas del período hispánico, pero el único ejemplar plenamente colonial que aún queda es la casa Góngora, construida hacia 1760.El rostro del conjunto monumental que vemos hoy data mayormente de las últimas décadas del siglo XIX y de inicios del siglo XX.

A lo largo de los siglos la vivienda histórica del Casco Antiguo se adaptó de manera armónica a condiciones que cambiaban cada cierto tiempo. ¿Y qué significa esto en el mundo real? Muchas edificaciones se han rehecho varias veces con los mismos muros: las estructuras de piedra y cal son muy duraderas y tienen la virtud de sobrevivir incendios. Por ende, cada época se ha reescrito sobre la anterior sin borrar totalmente sus huellas. 

Treinta años después de la independencia de Panamá de España se dieron grandes cambios, primero por la construcción del ferrocarril transísmico (1850-55) y después (a partir de 1880) por los inicios del canal interoceánico. Finalmente, en1903 Panamá se convirtió en una república independiente, con la ciudad de Panamá como capital y sede gubernamental. En todo este tiempo, la construcción se modernizó mediante el uso de materiales de origen industrial como el concreto y el zinc. Este cambio se nota, ante todo, en la forma en que construían los balcones y se adornaban las puertas de las casas.

El Casco Antiguo vivió un período de esplendor que duró aproximadamente hasta 1930. Era evidente la solidez de muchas nuevas construcciones; el hormigón armado se impuso, relegando la madera a los barrios más pobres. En la década de 1920 se erigieron las primeras estructuras de cinco y seis pisos (precursoras de los rascacielos de hoy), empezando por el edificio La Reformada en la avenida Central, recientemente transformado en un hotel. Por su lado, el estado panameño inició un programa de construcción de edificios monumentales para gobierno, educación y cultura. Un hito fue el Teatro Nacional, inaugurado en 1908. 

A partir de los años 40, sin embargo, el barrio se estancó, situación que se mantuvo por medio siglo. El círculo vicioso de deterioro y abandono se hizo evidente a más tardar en los años 60, pero al menos se salvó de ser demolido.

Todo ha cambiado desde 1997, el año en que el sitio fue declarado Patrimonio Mundial. En los últimos 15 años, más de un centenar de casas y edificios ha sido restaurado, generalmente por profesionales altamente calificados. Después de tres siglos de transformaciones, el consenso actual en el país es conservar el Casco Antiguo en su totalidad, manteniendo el “espíritu del lugar”. Hasta ahora, este ideal se ha mantenido.